И вот, готовясь к лекциям на очередном интенсиве по анализу выживаемости набрела на раздел FAQ по пакету adjustedCurves, который используется для оценки скорректированной выживаемости¹. Ниже один из вопросов оттуда и ответ Робина Денца, главного разработчика пакета, на него.

Q: Can I use this package if the variable I am interested in is continuous?

A: It is possible, but not recommended. To get adjusted survival curves or CIFs for a continuous variable of interest with this package, users need to categorize the variable before doing any kind of analysis. This leads to a loss of information, which may lead to biased estimates or a loss of statistical power. To circumvent this issue, we developed another R-package called contsurvplot which directly implements plotting methods for continuous variables, as described in Denz & Timmesfeld (2023).

Оказалось, что аналог adjustedCurves для визуализации оценок выживаемости (как Каплана-Мейера, так и скорректированных) в зависимости от количественных показателей существует вот уже несколько лет и имя ему contsurvplot, и главный разработчик его – тот же Робин Денц.

У обоих пакетов довольно содержательные странички на GitHub: вот для adjustedCurves, а вот для contsurvplot. По сути, все возможные способы визуализации для количественных показателей описаны и сопровождены примерами в разделе Articles на той же страничке и в статье Denz et. al (2023). В последней, помимо этого, перечислены все методы коррекции, с результатами которых позволяет работать данный пакет, а также представлены результаты симуляций для сравнения методов и сценариев коррекции по смещению полученной оценки эффекта относительно его истинного значения и показателям качества.

Технически есть следующие способы визуализации оценки выживаемости в зависимости от значений количественного предиктора/ воздействия (картинки взяты со странички пакета contsurvplot, количественная переменная – число пораженных лимфатических узлов – называется nodes):

1️⃣ “Двумерные” графики

• Зависимость оценки выживаемости в одной или несольких временнЫх точках (t) от значения количественной ковариаты:

  

• Зависимость любого квантиля выживаемости (например, медианы) (p) или средней ожидаемой продолжительности жизни без события за определенный период времени (RMST) от значения количественной ковариаты:

  

• Кривые выживаемости для одного или нескольких значений количественного признака:

  

2️⃣ “Трёхмерные” графики – разработчики пакета рекомендуют использовать именно их, как наиболее информативные; можно и 3D поверхности изобразить, однако они обычно сложны для восприятия, поэтому третья ось обычно отображается с помощью цветовой заливки

• Контурные графики выживаемости: по оси X – время, по оси Y – значение количественного признака, цвет заливки – в зависимости от значения выживаемости (S(t)) при соответствующем сочетании времени оценки и значения ковариаты:

  

• “Трёхмерные” кривые Каплана-Майера: по оси X – время, по оси Y – значение выживаемости, цвет заливки – в зависимости от значения количественного признака:

  

Красота, я считаю! 😍

Переключение, смена терапии (treatment switching) – это ситуация, когда в рамках исследования пациенты переводятся с терапии интереса или терапии в группе контроля на другую терапию, которая не укладывается в описание стратегии терапии в группе воздействия и/ или контроля, исходы на которых мы оцениваем.

Когда это может быть проблемой?

1️ В оценке эффективности / анализе затраты-эффективность при выходе на рынок новой терапии

• Многое из того, о чем я напишу дальше, может быть актуально и для однорукавных (в том числе наблюдательных) исследований, но в рамках короткого курса проблема переключения рассматривалась в привязке к рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ), и для регуляторных решений, связанных с выходом на рынок новой опции терапии она, скорее, тоже будет возникать в привязке к сравнительным исследованиям. Поэтому для простоты дальше будем предполагать, что речь идет о РКИ.

• Специфика проблемы, здесь, впрочем, не столько в дизайне исследования, сколько в том вопросе, на который предстоит ответить, а если еще более конкретно, то в том, для какой задачи в итоге ответ на этот вопрос будет использоваться.

• При планировании любого исследования, в том числе клинико-экономического (КЭИ), необходимо точно описать интересующий нас параметр, оценка которого позволит ответить на исследовательский вопрос. Делается это в рамках концепции эстиманда. Если целью исследования является оценка эффекта воздействия, то эстиманд будет представлять из себя детальное описание подхода к оценке этого эффекта: для какой именно целевой популяции он будет оцениваться, как именно будет устроено экспериментальное и контрольное воздействие, что именно (какую конечную точку (КТ) и как) необходимо будет измерять у каждого пациента, что будет считаться интеркуррентным событием (таким событием, которое случается после рандомизации/ назначения воздействия и влияет на интерпретацию или наличие измерений по выбранной конечной точке на уровне пациента), какая стратегия в рамках анализа будет предпринята для работы с интеркуррентными событиями и, наконец, как именно индивидуальные измерения будут агрегироваться в показатель для оценки эффекта на уровне популяции (подробнее см. ICH E9(R1) Addendum).

• Под эффективностью/ эффектом воздействия понимается разница между исходами на экспериментальной и контрольной терапии. Если пациент попал в группу экспериментальной терапии, то мы знаем его фактический исход на ней, а исход, который был бы у него на терапии контрольной группы, остается ненаблюдаемым, потенциальным. Симметрично для пациентов, попавших в рукав для контрольной группы. При этом, благодаря рандомизации воздействия, мы можем утверждать, что распределение потенциальных исходов при каждом воздействии на момент рандомизации одинаково.

• Для решения непосредственной задачи РКИ описание эстиманда вполне может быть широким в части описания терапевтической стратегии – “независимо от того, на что переключаются пациенты”. Но для принятия решений, связанных с доступом на рынок, “альтернативная реальность” для потенциальных исходов должна учитывать только доступные опции терапии. Решения, связанные с доступом на рынок, – это, прежде всего, решения относительно включения препарата в систему государственного возмещения.
• Соответственно, эстиманд в РКИ и эстиманд для целей ОТЗ могут быть разными, даже если подразумевают оценку одной и той же конечной точки.
• В курсе акцент был сделан на оценке эффекта в отношении общей выживаемости (OS), которая является основой для принятия подобных решений в области онкологии – прежде всего, для распространенных форм. Для других конечных точек/ других нозологий проблема переключения также может быть актуальной, но обычно она решается проще.
• Переключение на альтернативную терапию может быть интеркуррентным событием для оценки OS, влияющим на ее интерпретацию. И будет им при следующем условии.

2️ Когда происходит переключение на такие опции терапии, которые в соответствующий момент времени недоступны для пациентов целевой популяции в рамках стандартной клинической практики в регионе интереса

• Это может быть не только переключение с терапии в контрольной группе на исследуемую, еще не зарегистрированную, терапию, но и переключение из любой группы рандомизации на любую терапию, которая еще не зарегистрирована в регионе интереса по соответствующему показанию для таких пациентов, даже если она, например, уже зарегистрирована в другой стране, где проводилось это РКИ.

• Определение “региона интереса” должно быть частью определения целевой популяции в рамках эстиманда для принятия решений. При этом для решения непосредственной задачи РКИ описание эстиманда вполне может быть широким - “независимо от того, на что переключаются пациенты”, особенно если речь идет о переключении пациентов контрольной группы на исследуемую терапию. Но для целей ОТЗ “альтернативная реальность” для потенциальных исходов должна учитывать только доступные опции терапии. В идеале и вовсе выбор последующей терапии должен основываться на решении врача.

• Если происходит переключение на терапию, доступную в рамках рутинной клинической практики в регионе интереса, то с такими интеркуррентными событиями можно работать “традиционным” способом – с помощью стратегии назначенного вмешательства, или, по-простому, проводя анализ в популяции ITT (intention-to-treat, по намерению лечить). В этом случае мы считаем, что, в среднем, фактические исходы пациентов в контрольной группе отражают потенциальные исходы пациентов, попавших в экспериментальную группу, если бы они получили контрольное воздействие. И симметрично для попавших в контрольную группу. Ну и эффект в отношении OS можно посчитать, просто сравнив OS между группами (при отсутствии других интеркуррентных событий/ применимости такой же стратегии для них).
  • В этом случае, вопреки мнению некоторых клиницистов, с которыми приходилось общаться по проблеме переключения при оценке OS, нам неважно, что начиная с какого-то момента пациент уже не получал ту терапию, которая ему была назначена в начале (путем рандомизации, если речь об РКИ). “Первая” терапия влияет на время до прогрессирования, как и на выбор последующей терапии и, бывает, ее эффект тоже, а значит, и на выживаемость до и после прогрессирования – и, следовательно, на OS. Сам эффект “первой” терапии может быть отложенным и проявиться уже после прогрессирования заболевания (особенно если речь об иммунотерапии при оценке прогрессирования по RECIST, а не iRECIST). Поэтому да, здесь мы интерпретируем различия в OS между группами рандомизации на всем горизонте наблюдения как эффект интересующего нас воздействия.
• Если же в контрольной группе происходит переключение на опцию, не доступную пациентам в целевой популяции, тогда фактические исходы в этой группе уже не будут отражать потенциальные исходы при контрольном воздействии для пациентов, попавших в экспериментальную группу. Симметрично, если подобные переключения происходят в экспериментальной группе.
  • Соответственно, использование стратегии назначенной терапии в отношении подобных переключений (читай, ITT-анализ) не позволит корректным образом оценить эффект воздействия в целевой популяции в отношении OS, и смещение этой оценки будет тем больше, чем больше будет случаев подобных “нехороших” переключений.
  • Также оценка будет смещенной, если полностью исключить из анализа переключившихся пациентов (смещение отбора) или цензурировать их в момент переключения (неслучайное цензурирование).
  • Подходящей стратегией в оценке OS в этом случае является гипотетическая стратегия, в соответствии с которой необходимо оценить потенциальные исходы для переключившихся пациентов при отсутствии подобного переключения.
  • Для конечных точек, для которых переключение препятствует получению данных по ним (например, частота ответа на терапию), также может использоваться гипотетическая стратегия, но ее реализация обычно заключается в заполнении пропусков по этой конечной точке (например, считают всех этих пациентов неответчиками). Для других конечных точек типа времени до события (например, беспрогрессивной выживаемости (PFS)) это может быть стратегия композитной конечной точки (переключение, не связанное с прогрессированием заболевания, включается в число событий PFS).

Как скорректировать оценку эффекта в отношении выживаемости на treatment switching?

• С точки зрения причинно-следственного вывода, терапия влияет на тяжесть состояния пациента, а та, в свою очередь, влияет и на исход (OS), и на решение о продолжении пациентом назначенной ему терапии. Степень тяжести заболевания является варьирующимся во времени конфаундером. Если мы попытаемся каким-либо способом проконтролировать переключение или текущий статус терапии пациента (в том числе через цензурирование на момент переключения), мы тем самым откроем обходной (backdoor) каузальный путь от воздействия к исходу через тяжесть состояния. В оценке эффекта – это как открыть портал в ад.
• В отличие от конфаундинга на момент назначения воздействия, рандомизация воздействия никак не защищает от варьирующегося во времени конфаундинга, и бороться с ним “традиционными” методами, обычно применяемыми при отсутствии рандомизации (стратификацией, многофакторной регрессией, мэтчингом, взвешиванием, двойными робастными методами), невозможно.

• Невозможно потому, что варьирующийся во времени конфаундер является еще и медиатором между воздействием и исходом (воздействие влияет на исход не только напрямую, но и через тяжесть состояния пациента). И применение способов коррекции, которые обычно используются для деконфаундинга на бейзлайне, закроет не только портал в ад, но и выход из него обходной, но и прямой (frontdoor) каузальный путь от воздействия к исходу, что не позволит нам оценить полный эффект воздействия.

• Поэтому здесь нужна магия посильнее работают только так называемые g-методы. Если что, их можно применять и против конфаундинга на бейзлайне, когда рандомизация воздействия по тем или иным причинам невозможна.
• Каждый g-метод, безусловно, заслуживает отдельной лекции (сама бы послушала еще не раз!). У каждого из них есть свои допущения, для реализации некоторых из них может потребоваться сбор данных относительно тяжести состояния пациента после рандомизации (например, на момент переключения на другую терапию или прогрессирования заболевания).
• По сути, применительно к коррекции на переключение используется один из трех методов:

1️⃣ Взвешивание по обратной вероятности цензурирования (inverse probability of censoring weighting, IPCW)

• подходит для коррекции на переключения любого типа в любом рукаве,
• принцип реализации: переключившиеся пациенты цензурируются на момент переключения → с помощью модели для вероятности переключения в зависимости от исходных и варьирующихся во времени конфаундеров (показателей, одновременно влияющих на переключение и OS) рассчитываются индивидуальные веса → которые затем используются для оценки эффекта воздействия с коррекцией на неслучайное цензурирование,
• требует сбора данных по исходным и варьирующимся во времени конфаундерам,
• предполагает отсутствие ненаблюдаемых конфаундеров,
• плохо работает на небольших выборках и/или большой доле переключившихся.

2️⃣ Моделирование эффекта воздействия после переключения с помощью двухстадийного оценивания (two-stage estimation, TSE)

• подходит для коррекции на переключения любого типа в любом рукаве,
• используется, если переключение привязано к какому-то событию, связанному с заболеванием (например, прогрессированию) – это событие используется как “второй бейзлайн”,
• принцип реализации: с помощью модели ускоренного отклика (accelerated failure time, AFT) для зависимости OS после “второго бейзлайна” от факта переключения с коррекцией на конфаундеры, измеренные на момент “второго бейзлайна”, рассчитывается коэффициент → который затем используется для коррекции OS переключившихся (расчета потенциального исхода при отсутствии переключения),
• требует сбора данных по конфаундерам на момент события, после которого происходит переключение,
• предполагает отсутствие ненаблюдаемых конфаундеров на момент “второго бейзлайна”,
• предполагает отсутствие конфаундинга для зависимости времени переключения и “вторым бейзлайном” (переключение может происходить не сразу после события),
• плохо работает на небольших выборках и/или большой доле переключившихся.

3️⃣ Моделирование эффекта воздействия с помощью структурной модели (rank-preserving structural failure time model, RPSFTM)

• подходит исключительно для коррекции на переключение между рукавами рандомизации,
• принцип реализации: для каждого пациента время наблюдения в анализе OS разбивается на время на терапии интереса (Ton) и время на терапии контрольной группы (Toff) → потенциальный исход при отсутствии терапии интереса предполагается равным Toff + Ton / TR, где TR – эффект воздействия в отношении времени до события (по аналогии с AFT) → благодаря рандомизации, предполагаем, что при отсутствии терапии интереса, в среднем потенциальные исходы будут равны для обоих рукавов → для оценки TR используется g-оценивание по данным переключившихся пациентов: путем перебора возможных значений TR находится такое, которое даст одинаковые средние значения потенциальных исходов для рукавов рандомизации,
• предполагает, что эффект воздействия для рандомизированных в экспериментальную группу и эффект воздействия после переключения из контрольной в экспериментальную группу равны,
• не требует наличия данных по конфаундерам и допущения об отсутствии ненаблюдаемых конфаундеров,
• менее чувствителен к размеру выборки и доле переключившихся по сравнению с предыдущими двумя методами.

Метод необходимо выбрать заранее, на этапе планирования КЭИ, а учитывая возможные различия в определении стратегии вмешательства в эстиманде и возможную необходимость коррекции на переключения не только между рукавами рандомизации, то и вовсе на этапе планирования РКИ.

И все это актуально, если РКИ будет достаточно для принятия решений в области доступа на рынок. Если же необходимо будет проводить непрямые сравнения с компараторами, с которыми не было прямых сравнений в РКИ, при отсутствии доступа к оригинальным индивидуальным данным пациентов по ним, то методов коррекции на переключение нет – по крайней мере, пока.

Где почитать подробнее?

• NICE TSD 16
• NICE TSD 24 – апдейт NICE TSD 24, который его при этом не заменяет (= читать лучше оба)
• Кусочек презентации с короткого курса ISPOR Europe 2024 от Шеннон Коуп, в которой есть наглядная классификация методов с указанием первоисточников и табличка со сравнительными характеристиками этих методов
• Мультик от Николаса Латимера про treatment switching (Sheffield, который там фигурирует, – это и есть NICE). Мультик старенький, но советую досмотреть до конца: там о до боли знакомом ;) Сьюзан хотя бы был доступен вариант с “академией”: на мой взгляд, у нас в этой сфере еще дремучее, чем в фарме :( А так, на ее месте, я бы не показывала начальству результаты того метода, который изначально кажется сомнительным и оставила бы этот методологический выбор за собой %))