Efficacy of immune checkpoint inhibitors in the first line therapy of non-squamous non-small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis

Цитировать: Fedyanin M, Zhukov N, Moiseenko F, Mironenko O, Sapozhnikov K, Sableva N, Lazarev A, Tolkacheva D. Efficacy of immune checkpoint inhibitors in the first line therapy of non-squamous non-small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 May;221:105216. doi: 10.1016/j.critrevonc.2026.105216
Скачать статью | Скачать .bib

Задача

Оценка сравнительной эффективности анти-PD-1/PD-L1-содержащих опций терапии 1 линии метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких по общей (overall survival, OS) и беспрогрессивной (progression-free survival, PFS) выживаемости.

Эстиманд

• Часто в сетевом мета-анализе синтезируют опубликованные оценки эффектов (например, разницу в средних, отношение шансов или отношение рисков), однако в случае анализа выживаемости, если между какими-либо опциями терапии риски (hazards) могут быть непропорциональными, отношение рисков (hazard ratio, HR) становится зависимым от длительности наблюдения в исследовании и паттерна цензурирования, и без привязки к ним его сложно интерпретировать. В подобных случаях для синтеза доказательств рекомендуется выбрать другой эстиманд – например, разницу в средней ожидаемой продолжительности жизни за определенный период времени (restricted mean survival time, RMST) или разницу в выживаемости в определенный момент времени (milestone survival).
• В данном случае предполагалось включение в сеть не только опций иммунотерапии, но и химиотерапии (для замыкания сети, в качестве общего компаратора), а значит, мы могли ожидать непропорциональность рисков по причине различий в механизме действия различных опций.
• Кроме того, даже если внутри одного исследования существенной непропорциональности рисков не наблюдается, неколлапсируемость HR и различия между популяциями разных исследований по исходным характеристикам пациентов, являющихся предикторами выживаемости, вместе приводят к тому, что риски могут быть непропорциональными даже между опциями одного класса из разных исследований.
• Также неколлапируемость HR приводит к тому, что маргинальный и условный эффекты могут быть не равны, даже будучи полученными в одном РКИ (поэтому если в одних РКИ опубликовали нескорректированный и нестратифицированный HR, т.е. маргинальный, а в других – скорректированный или стратифицированный, т.е. условный, то объединять их в одном синтезе, строго говоря, некорректно), а условные HR могут отличаться между РКИ с абсолютно одинаковыми исходными характеристиками пациентов, если ковариаты или факторы стратификации в них использовались разные.
• Поэтому в данном исследовании мы изначально хотели сравнить опции терапии с помощью оценки разницы в RMST для OS и PFS за 3 года, но клиницистам больше по нраву пришлось отношение кумулятивных рисков (cumulative hazard ratio, cHR) за 3 года – сейчас я немного жалею, что не настояла на использовании разницы в RMST, поскольку интерпретировать его гораздо проще, чем любой HR.
• cHR мы оценивали в популяции референсного исследования (от его выбора зависит базовый риск, baseline hazard) при заданной доле PD-L1-негативных пациентов (40%, 0% или 100%).

Данные

• По одному исследованию у нас были индивидуальные данные пациентов (individual patient data, IPD) и по выживаемости, и по исходным характеристикам пациентов.
• Остальные РКИ отбирались с помощью систематического поиска и отбора, по каждому мы находили последние опубликованные данные с кривыми Каплана-Майера для OS и/ или PFS.
• Кривые Каплана-Майера оцифровывались с помощью EngaugeDigitizer, по ним восстанавливались IPD с помощью модифицированного алгоритма Гайот¹, реализованного в пакете IPDfromKM для R². Кстати, если вы не владеете R, то разработчики пакета сделали онлайн-приложение, которое позволяет оцифровать кривую или восстановить IPD по координатам кривой, оцифрованной другими средствами.
• При этом, если были опубликованы кривые выживаемости отдельно для подгрупп PD-L1-негативных и PD-L1-позитивных пациентов (с экспрессией PD-L1 < 1% или ≥ 1% по TPS или TPC), то IPD восстанавливались по ним, благодаря чему для этих исследований мы получали IPD по выживаемости + по ковариате для статуса эспрессии PD-L1 и могли их использовать для индивидуального уровня иерархической модели (см. ниже), наряду с исследованием, по которому у нас были оригиналь
• Если кривые были опубликованы только в целом для всей выборки, включавшей при этом смешанную по экспрессии популяцию, то в дальнейшем анализе мы использовали агрегированные данные по ковариате для статуса экспрессии PD-L1, а именно – долю PD-L1-негативных пациентов в соответствующем рукаве исследования.

Модель

• Мы оценивали многоуровневую сетевую мета-регрессию (multilevel network meta-regression, ML NMR) для выживаемости (отдельно OS и PFS), с базовым риском, который моделировался с помощью M-сплайнов со стратификацией по исследованиям, фиксированным эффектом для терапии (для случайного сеть была слишком разреженной, почти для всех прямых сравнений было только по одному РКИ), фиксированным эффектом для экспрессии PD-L1 (< 1% vs. ≥ 1%) и эффектом пересечения между экспрессией и классом терапии (иммунотерапия vs. химиотерапия).
• Оценка модели с последующими расчетами выполнялась с помощью пакета multinma³. У пакета есть замечательный vignette, со ссылками на статьи, в которых разбираются особенности ML NMR, и примерами для разных конечных точек.

Результаты (из интересного, со статистической точки зрения)

• Получили оценку выживаемости на длительном горизонте (с экстраполяцией для рукавов, по которым были более короткие данные) в целевой популяции пациентов (= популяции исследования, выбранного в качестве референсного) для всех опций терапии в сети (не только тех, которые были в референсном исследовании) – выгодное отличие от других методов скорректипрванных непрямых сравнений, а именно: от MAIC и STC.
• Мы пробовали оценить спецификацию модели с зависимостью коэффициентов для сплайнов от опций терапии, чтобы таким образом учесть непропорциональность рисков, но по информационному критерию deviance (DIC) она была хуже, чем модель без такой зависимости (скорее всего, действительно это был оверфит, учитывая разреженность сети), поэтому фактически непропорциональность маргинальных рисков между опциями иммунотерапии и химиотерапии при значениях доли PD-L1-негативных пациентов между 0 и 1 в наших результатах объясняется неколлапсируемостью HR. Условные HR при этом моделировались как пропорциональные, поэтому они при доле PD-L1-негативных пациентов, равной ровно 0 или ровно 1, они тоже были пропорциональными.
• Получилось, что для PFS статус по экспрессии PD-L1 является заметным модификатором эффекта иммунотерапии (“позитивные” выигрывают от нее больше, чем “негативные”), а для OS – с высокой вероятностью нет, т.е. по OS выигрыш от иммунотерапии по сравнению с химиотерапией примерно одинаков для “позитивных” и “негативных” пациентов.
• С точки зрения ОТЗ, проблематичным – точнее, просто невозможным – оказалось переложение полученных оценок на какую-либо формулу, которую можно было бы использовать в Экселе для фармакоэкономической модели. Виновато в этом не Байесовское оценивание, а M-сплайны: с ними так просто, как со сплайнами Ройстона & Пармара не получится. Выход, конечно, есть – предиктить выживаемости с нужной частотой, поэтому это просто предупреждение на всякий случай.